研究背景：

肝細胞癌（HCC）是全球癌癥死亡的主要原因。臨床通常采用肝切除術、消融治療、肝移植、介入灌注療法及化療等常規治療方案。然而，肝癌死亡率仍呈逐年上升趨勢。在肝癌研究領域，據報道DCR3 mRNA和蛋白在HepG2和SMCC7721（肝癌）細胞中高表達，而在LO2（正常肝）細胞中幾乎檢測不到。因此，DCR3有望成為小分子療法的理想靶點，通過增強藥物向腫瘤部位的遞送效率，顯著提升腫瘤治療效果。四氧化三鐵（Fe₃O₄）納米顆粒作為最傳統的磁性納米材料，在生物醫學領域尤其是靶向藥物/基因遞送系統中備受關注，這得益于其卓越的磁學性能、生物相容性、低毒性、可生物降解性及其他優勢特性。很多研究表明磁性微機器人在生物醫學應用中的潛力日益凸顯，為癌癥治療提供了精準靶向、可控藥物遞送和創新治療策略。

研究內容：

該研究提出了一種兼具磁驅運動與化學趨化行為的雙響應納米顆粒，該顆粒能夠沿血液和組織中的DCR3蛋白梯度定向遷移，從而有效靶向體內肝臟腫瘤部位（圖1）。通過聚乙二醇修飾的30 nm Fe₃O₄（Fe NPs）（購于南京東納生物，貨號：Mag3200）利用粒子間的磁相互作用，在特殊磁場控制下形成集群實現磁靶向；將鐵納米粒子（Fe NPs）與DCR3抗體偶聯得到Fe NPs-DCR3，進一步提升了藥物向腫瘤部位遞送的精準性。并通過體內體外實驗證明Fe NPs-DCR3相比于單獨的Fe NPs具有更好的靶向作用，為今后的精準靶向治療提供新的途徑。工作發表在Small（IF=12.1）。

圖1 納米顆粒的制備及其高效靶向效應

研究人員將Fe NPs與DCR3抗體進行偶聯，構建出Fe NPs-DCR3復合物。該復合物具有獨特靶向能力：Fe NPs在磁場作用下可形成渦旋狀納米機器人集群（VNS），能夠在復雜環境中精確定位；DCR3抗體能特異性識別并結合在肝癌細胞中顯著高表達的DCR3位點。既具備DCR3抗體的生物靶向性，又保留磁靶向功能，實現了對肝臟腫瘤的高度精準打擊。

圖2 Fe NPs在螺旋磁場作用下的行為

Fe NPs間的磁相互作用可在特定外加磁場作用下，使它們在液體環境中呈現出集群行為。通過外加磁場可以對Fe NPs進行控制，實現靶向遞送。

圖3 Fe NPs在振蕩磁場作用下的行為

Fe NPs在振蕩磁場中可以形成液態集群，展現出類流體的可變形特性，通過磁場可控制集群的方向與行動。

圖4 Fe NPs-DCR3抗體的制備與表征

研究中采用碳二亞胺法將DCR3抗體（可特異性結合DCR3蛋白）與Fe NPs偶聯，構建了Fe NPs-DCR3復合物。并通過DLS、Zeta、熒光標記證明DCR3抗體偶聯成功。

圖5 Fe NPs-DCR3對于HepG2細胞活性以及遷移的影響

采用Cell Counting Kit-8（CCK8）試劑盒評估了鐵納米顆粒（Fe NPs）對正常肝細胞的細胞毒性作用以及Fe NPs-DCR3對于正常肝細胞以及肝癌細胞的細胞毒性作用。40 μg/mL的Fe NPs對于正常干細胞無明顯毒性；Fe NPs-DCN對于正常細胞無明顯毒性，對于HepG2細胞（肝癌細胞系）具有細胞毒性。細胞劃痕實驗表明Fe NPs-DCR3可以抑制HepG2細胞的遷移。

圖6 Fe NPs-DCR3對于細胞形成周期以及細胞增殖的影響

與Fe NPs組和對照組（CTL）相比，Fe NPs-DCR3處理組的細胞數量顯著減少，凋亡細胞數量增加。與CTL組相比，Fe NPs處理對HepG2細胞增殖無顯著影響，Fe NPs-DCR3處理組的細胞數量明顯減少，且該組細胞形態明顯小于其他兩組。證明DCR3能抑制HepG2細胞增殖。

圖7 Fe NPs-DCR3的生物靶向性能

未施加外部磁場時，初步觀察顯示Fe NPs主要分布于肝臟和脾臟，心臟中有微量分布，而肺部和腎臟未見明顯聚集。當對肝臟區域施加外部磁場后，我們觀察到肝臟和脾臟中Fe NPs的聚集量顯著；增加偶聯DCR3抗體后，Fe NPs-DCR3組在肝腫瘤部位的富集效果優于Fe NPs組。這些結果充分證明Fe NPs-DCR3能在體內實現肝腫瘤的有效靶向。

研究總結：

此研究提出了一種利用雙響應性磁性納米粒子進行肝細胞癌（HCC）靶向治療的新策略。通過將鐵納米粒子（Fe NPs）與DCR3抗體偶聯，顯著提升了藥物向腫瘤部位遞送的精準性。研究中的核心創新在于DCR3抗體靶向與磁場操縱的協同效應，由此構建出一種高效針對肝癌的靶向治療策略。體內外實驗均驗證了Fe NPs-DCR3能夠特異性識別并結合過表達DCR3的肝癌細胞，從而有效抑制細胞活力、遷移和增殖。此外，體內研究顯示Fe NPs-DCR3可有效富集于肝臟腫瘤區域，并在施加磁場周圍出現顯著鐵聚集現象。此研究為基于磁性納米粒子的藥物遞送系統提供了新的視角，拓展了利用外磁場調控納米粒子體內行為以實現無創靶向腫瘤治療的新途徑。

參考文獻：

Jia L, Dai Y, Xu Y, et al. Dual Responsive Magnetic DCR3 Nanoparticles: A New Strategy for Efficiently Targeting Hepatocellular Carcinoma[J]. Small, 2025, 21(12): 2402909.

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